Схематическая диаграмма, иллюстрирующая влияние лактата на ЦНС пациентов с болезнью Альцгеймера. Лактат, продукт гликолиза, является важным субстратом для поддержания нормального энергетического метаболизма мозга. Митохондрии, "энергетические фабрики" в нейронах, полагаются не только на глюкозу для производства АТФ, но и нуждаются в астроцитах для обеспечения "сырьем", таким как лактат. Лактат, производимый гликолизом в астроцитах, может поступать в митохондрии для дальнейшего окисления, в конечном итоге превращаясь в CO2 и воду. Астроциты, наиболее многочисленные глиальные клетки, играют решающую роль в поддержании энергетических потребностей нейронов. В мозге лактат, производимый посредством гликолиза или запасенного гликогена (гликогенолиза), высвобождается из астроцитов через монокарбоксилатный транспортер 4 (MCT4). Затем он поглощается нейронами через монокарбоксилатный транспортер 2 (MCT2) на нейронной мембране [34]. Этот лактат, после преобразования в пируват, окисляется нейронными митохондриями. Таким образом, описанная "гипотеза лактатного челнока астроцит-нейрон" активируется в аэробных условиях, где нейронная глутаматергическая синаптическая активность способствует производству лактата в астроцитах, а астроциты дополняют базальное производство АТФ нейронов, обычно получаемое из окисления углерода глюкозы непосредственно из нейронного гликолиза [35]. В условиях низкого уровня глюкозы гликогенолиз лактата в астроцитах может быть повышен для удовлетворения потребностей нейронов. Лактатное шунтирование и поставка углерода в нейроны могут быть нарушены различными процессами, включая: снижение регуляции транспортеров глюкозы через ГЭБ, приводящее к общему снижению поглощения глюкозы, снижение экспрессии гексокиназы и изменение экспрессии астроцитарного MCT4 и нейронного MCT2 во время старения. В дополнение к этому, мозг также может использовать лактат, транспортируемый из других органов через кровоток. Еще в 1970-х и 1980-х годах многочисленные исследователи уже обнаружили, что лактат может "перемещаться" между различными группами. В исследованиях по улучшению когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью Альцгеймера восстановление митохондриальной функции считается очень эффективным подходом. Современные исследования показали, что лактат является не только "сигнальной молекулой", но и может влиять на структуру белка. В исследовании Lian et al. по болезни Паркинсона было обнаружено, что SIRT1 может влиять на гомеостаз лактата. Они отметили, что чрезмерное накопление лактата в мозге может усугубить патологические признаки болезни Паркинсона, в то время как деацетилирование пируваткиназы M2 (PKM2) в положениях K135 и K206 с помощью SIRT1 для блокирования ее ферментативной активности, ингибирование гликолиза для снижения производства лактата, облегчало болезнь Паркинсона [38]. SIRT1 также играет роль в регулировании митохондриальной динамики. SIRT1 - это NAD+-зависимая деацетилаза, в основном расположенная в ядре, и повышенные уровни NAD в организме активируют SIRT1 [39]. Было показано, что SIRT1 улучшает митохондриальный окислительный метаболизм и активно регулирует аутофагию и митохондриальную функцию при окислительном стрессе [40-42]. В некоторых исследованиях было показано, что SIRT1 участвует в клиренсе Aβ и Tau белков, и его функция деацетилирования имеет следующие эффекты: во-первых, транскрипционный фактор
Метаболические расстройства, такие как ожирение, дислипидеми...
![Схематическая диаграмма, иллюстрирующая влияние лактата на ЦНС пациентов с болезнью Альцгеймера. Лактат, продукт гликолиза, является важным субстратом для поддержания нормального энергетического метаболизма мозга. Митохондрии, "энергетические фабрики" в нейронах, полагаются не только на глюкозу для производства АТФ, но и нуждаются в астроцитах для обеспечения "сырьем", таким как лактат. Лактат, производимый гликолизом в астроцитах, может поступать в митохондрии для дальнейшего окисления, в конечном итоге превращаясь в CO2 и воду. Астроциты, наиболее многочисленные глиальные клетки, играют решающую роль в поддержании энергетических потребностей нейронов. В мозге лактат, производимый посредством гликолиза или запасенного гликогена (гликогенолиза), высвобождается из астроцитов через монокарбоксилатный транспортер 4 (MCT4). Затем он поглощается нейронами через монокарбоксилатный транспортер 2 (MCT2) на нейронной мембране [34]. Этот лактат, после преобразования в пируват, окисляется нейронными митохондриями. Таким образом, описанная "гипотеза лактатного челнока астроцит-нейрон" активируется в аэробных условиях, где нейронная глутаматергическая синаптическая активность способствует производству лактата в астроцитах, а астроциты дополняют базальное производство АТФ нейронов, обычно получаемое из окисления углерода глюкозы непосредственно из нейронного гликолиза [35].
В условиях низкого уровня глюкозы гликогенолиз лактата в астроцитах может быть повышен для удовлетворения потребностей нейронов. Лактатное шунтирование и поставка углерода в нейроны могут быть нарушены различными процессами, включая: снижение регуляции транспортеров глюкозы через ГЭБ, приводящее к общему снижению поглощения глюкозы, снижение экспрессии гексокиназы и изменение экспрессии астроцитарного MCT4 и нейронного MCT2 во время старения. В дополнение к этому, мозг также может использовать лактат, транспортируемый из других органов через кровоток. Еще в 1970-х и 1980-х годах многочисленные исследователи уже обнаружили, что лактат может "перемещаться" между различными группами.
В исследованиях по улучшению когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью Альцгеймера восстановление митохондриальной функции считается очень эффективным подходом. Современные исследования показали, что лактат является не только "сигнальной молекулой", но и может влиять на структуру белка. В исследовании Lian et al. по болезни Паркинсона было обнаружено, что SIRT1 может влиять на гомеостаз лактата. Они отметили, что чрезмерное накопление лактата в мозге может усугубить патологические признаки болезни Паркинсона, в то время как деацетилирование пируваткиназы M2 (PKM2) в положениях K135 и K206 с помощью SIRT1 для блокирования ее ферментативной активности, ингибирование гликолиза для снижения производства лактата, облегчало болезнь Паркинсона [38]. SIRT1 также играет роль в регулировании митохондриальной динамики. SIRT1 - это NAD+-зависимая деацетилаза, в основном расположенная в ядре, и повышенные уровни NAD в организме активируют SIRT1 [39]. Было показано, что SIRT1 улучшает митохондриальный окислительный метаболизм и активно регулирует аутофагию и митохондриальную функцию при окислительном стрессе [40-42]. В некоторых исследованиях было показано, что SIRT1 участвует в клиренсе Aβ и Tau белков, и его функция деацетилирования имеет следующие эффекты: во-первых, транскрипционный фактор](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fpub-8c0ddfa5c0454d40822bc9944fe6f303.r2.dev%2Fai-drawings%2FcKA9jejJMp5uNe7lVgVtEuItcdsfIJvV%2F1a951d3f-b53e-440c-9f46-f23a03d0add4%2F2f94c1e2-dfcb-42c6-a2be-283de804b398.png&w=3840&q=75)
