Descrição do Prompt

Após infecção viral, o fator regulador de interferon 3 (IRF3) forma condensados transcricionais via separação de fases líquido-líquido (LLPS) dentro do núcleo para ativar a expressão do gene interferon. No entanto, a função de separação de fases do IRF3 no citoplasma e seus mecanismos regulatórios permanecem obscuros. Este estudo revela pela primeira vez que, após a ativação da via cGAS-STING, o IRF3 pode formar condensados pré-transcricionais fosforilados no citoplasma antes de entrar no núcleo, localizando-se na região de Golgi. Esses condensados exibem propriedades típicas de líquido e servem como centros de transdução de sinal, promovendo efetivamente a fosforilação do IRF3. Estudos mecanísticos indicam que a proteína de transporte nuclear KPNA2 desempenha um papel crucial neste processo. A KPNA2 em si é uma proteína de separação de fases, com sua região intrinsecamente desordenada (IDR) mediando interações multivalentes com o IRF3. Experimentos in vitro e baseados em células demonstram que a KPNA2 aumenta significativamente a formação de condensados de IRF3 através da separação de fases cooperativa. Investigações adicionais revelam que o inibidor de importação nuclear Ivermectina (IVM) pode inibir diretamente a separação de fases da KPNA2 e bloquear a formação de condensados de IRF3 e a ativação da via do interferon a jusante. Este estudo revela um novo mecanismo de separação de fases funcional do IRF3 no citoplasma e elucida a função não canônica da KPNA2 como uma proteína de andaime de separação de fases na amplificação do sinal imune inato. Essas descobertas não apenas aprofundam a compreensão da transdução do sinal de interferon, mas também fornecem novos alvos potenciais para regular as respostas imunes inatas.