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고지대 저산소 손상을 모사하기 위해 아황산나트륨으로 유도된 예쁜꼬마선충(*Caenorhabditis elegans*)의 저산소 모델 구축을 포함한 실험 과정을 보여주는 개략도. 이 연구는 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ)의 저산소 유발 손상에 대한 통합 메커니즘을 탐구하며, 핵심 개념은 PQQ가 다중 경로를 통해 저산소로 인한 세포 손상의 연쇄 반응을 차단하여 궁극적으로 세포 보호 및 생존 향상을 달성한다는 것임. 저산소의 초기 손상 효과: 세포가 저산소 상태에 있을 때, 미토콘드리아 기능 장애 및 전자 전달 사슬(ETC) 누출이라는 두 가지 주요 손상 경로를 유발함: 저산소는 미토콘드리아 구조를 손상시켜 비정상적인 전자 전달 사슬을 유도하고, 이는 활성 산소 종(ROS) 폭발/산화 스트레스를 유발함. 칼슘 항상성 불균형: 저산소는 세포막의 칼슘 채널의 비정상적인 개방을 유발하고, 세포 내 Ca²⁺ 농도가 급격히 증가하여 세포 장애를 더욱 악화시킴. PQQ의 직접적인 항산화 효과: PQQ는 ROS 직접 소거/항산화 활성을 통해 저산소 손상의 근원을 차단함: PQQ는 초과산화물 음이온(O₂⁻)과 같은 ROS와 직접 반응하여 무해한 H₂O₂로 전환(동시에 PQQ 자체는 산화 환원 순환을 거침)하여 "ROS 폭발"의 연쇄 증폭을 억제함. PQQ에 의한 신호 전달 경로 조절: p38 MAPK의 과활성화 억제: 저산소로 인한 ROS 폭발은 p38 MAPK 경로를 과활성화시킬 수 있음: ROS는 상위 키나제 sek-1(MAP2K)을 활성화시키고, 이는 p38 MAPK(pmk-1)를 인산화하여 활성화시킴; 과활성화된 p38 MAPK는 세포 기능 장애, 세포 사멸 신호, 심지어 개체 사망을 유도할 수 있음. PQQ는 전사 재프로그래밍(예: 칼슘 신호 관련 유전자 조절)을 통해 p38 MAPK의 과활성화를 직접적으로 억제하여 이 손상 경로를 차단함. PQQ의 최종 보호 효과: 위의 이중 메커니즘(직접 항산화 + p38 경로 억제)을 통해 PQQ는 다음을 달성함: 세포 보호: 세포의 정상적인 구조와 기능 유지(미토콘드리아 포함); 생리적 상태 유지: 칼슘 항상성과 같은 세포 내 환경 균형 회복; 생존 개선: 세포 사멸 신호 차단 및 세포/조직 사망 방지. 핵심 논리: 저산소는 "미토콘드리아 손상 → ROS 폭발 → p38 경로 과활성화"의 연쇄 반응을 통해 세포 사멸을 유발함; PQQ는 "근원(ROS 소거)"과 "신호 전달 경로(p38 억제)"의 두 가지 수준에서 동시에 개입하여 궁극적으로 저산소의 손상 효과를 역전시키고 세포 보호 및 생존 향상을 달성함. 보호 메커니즘의 내용을 강조해야 함.