細胞表面にTNFR2受容体を過剰発現している細胞の模式図を作成してください。細胞内には、NF-κBタンパク質が結合可能なDNA配列に連結されたルシフェラーゼレポーター分子が存在します。薬剤がTNFR2受容体に結合すると、細胞内NF-κBシグナル伝達経路が活性化されます。NF-κBタンパク質はその後、核内に移行し、DNA配列に結合することで、下流のルシフェラーゼ遺伝子の発現を開始します。最終的に、NF-κBの活性は蛍光強度を測定することで定量化されます。
AD患者の中枢神経系に対する乳酸の影響を示す模式図。乳酸は解糖系の産物であり、正常な脳エネルギー代謝を維持するための必須...
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細胞の原形質膜で、リン脂質の非対称な分布が可視化されており、特に負電荷が示されている。...
リンパ節...
![AD患者の中枢神経系に対する乳酸の影響を示す模式図。乳酸は解糖系の産物であり、正常な脳エネルギー代謝を維持するための必須基質である。ニューロン内の「エネルギー工場」であるミトコンドリアは、ATPを産生するためにグルコースだけでなく、アストロサイトから乳酸などの「原材料」の供給も必要とする。アストロサイトにおける解糖系で産生された乳酸は、ミトコンドリアに入り、さらなる酸化を経て、最終的にCO2と水に変換される。最も豊富なグリア細胞であるアストロサイトは、ニューロンのエネルギー需要をサポートする上で重要な役割を果たす。脳内では、解糖系または貯蔵されたグリコーゲン（グリコーゲン分解）を介して産生された乳酸は、モノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）を介してアストロサイトから放出される。その後、ニューロン膜上のモノカルボン酸トランスポーター2（MCT2）を介してニューロンに吸収される[34]。この乳酸は、ピルビン酸に変換された後、ニューロンのミトコンドリアによって酸化される。したがって、記述された「アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル仮説」は、好気的条件下で活性化され、ニューロンのグルタミン酸作動性シナプス活動はアストロサイトにおける乳酸産生を促進し、アストロサイトは、通常ニューロンの解糖系から直接得られるグルコース炭素酸化に由来するニューロンの基礎的なATP産生を補完する[35]。
低グルコース条件下では、ニューロンの需要を満たすために、アストロサイトにおける乳酸グリコーゲン分解が上方制御される可能性がある。乳酸シャトルとニューロンへの炭素供給は、以下の様々なプロセスによって阻害される可能性がある：BBBを横断するグルコーストランスポーターのダウンレギュレーションによるグルコース取り込みの全体的な減少、ヘキソキナーゼの発現低下、加齢に伴うアストロサイトのMCT4およびニューロンのMCT2の発現変化。これに加えて、脳は血流を介して他の臓器から輸送された乳酸も利用できる。1970年代から1980年代にかけて、多くの研究者がすでに乳酸が様々なグループ間で「シャトル」できることを発見していた。
AD患者の認知機能障害を改善する研究では、ミトコンドリア機能の回復が非常に効果的なアプローチであると考えられている。現在の研究では、乳酸は単なる「シグナル伝達分子」であるだけでなく、タンパク質構造にも影響を与える可能性があることが判明している。LianらのPDに関する研究では、SIRT1が乳酸ホメオスタシスに影響を与える可能性があることが判明した。彼らは、脳内の過剰な乳酸蓄積がPDの病理学的特徴を悪化させる可能性があることを指摘し、SIRT1によるピルビン酸キナーゼM2（PKM2）のK135およびK206における脱アセチル化により、その酵素活性を阻害し、解糖系を阻害して乳酸産生を減少させ、PDを緩和した[38]。SIRT1はミトコンドリアのダイナミクスを調節する役割も持っている。SIRT1は主に核に局在するNAD+依存性脱アセチル化酵素であり、体内のNADレベルの上昇はSIRT1を活性化する[39]。SIRT1は、ミトコンドリアの酸化的代謝を改善し、酸化ストレス下でオートファジーとミトコンドリア機能を積極的に調節することが示されている[40-42]。いくつかの研究では、SIRT1がAβおよびタウタンパク質のクリアランスに関与していることが示されており、その脱アセチル化機能には以下の効果がある：第一に、転写因子](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fpub-8c0ddfa5c0454d40822bc9944fe6f303.r2.dev%2Fai-drawings%2FcKA9jejJMp5uNe7lVgVtEuItcdsfIJvV%2F1a951d3f-b53e-440c-9f46-f23a03d0add4%2F2f94c1e2-dfcb-42c6-a2be-283de804b398.png&w=3840&q=75)
