Prompt-Beschreibung

Nach einer Virusinfektion bildet der Interferon-Regulationsfaktor 3 (IRF3) durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) im Zellkern transkriptionelle Kondensate, um die Interferon-Genexpression zu aktivieren. Die Funktion der Phasentrennung von IRF3 im Zytoplasma und ihre Regulationsmechanismen sind jedoch unklar. Diese Studie zeigt erstmals, dass IRF3 nach Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs vor dem Eintritt in den Zellkern phosphorylierte prä-transkriptionelle Kondensate im Zytoplasma bilden kann, die im Golgi-Bereich lokalisiert sind. Diese Kondensate weisen typische flüssigkeitsähnliche Eigenschaften auf und dienen als Signaltransduktionszentren, die die IRF3-Phosphorylierung effektiv fördern. Mechanistische Studien zeigen, dass das Kerntransportprotein KPNA2 eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt. KPNA2 selbst ist ein Phasentrennungsprotein, dessen intrinsisch ungeordnete Region (IDR) multivalente Interaktionen mit IRF3 vermittelt. In-vitro- und zellbasierte Experimente zeigen, dass KPNA2 die IRF3-Kondensatbildung durch kooperative Phasentrennung signifikant verstärkt. Weiterführende Untersuchungen zeigen, dass der nukleare Importinhibitor Ivermectin (IVM) die KPNA2-Phasentrennung direkt hemmen und die IRF3-Kondensatbildung sowie die nachgeschaltete Aktivierung des Interferon-Signalwegs blockieren kann. Diese Studie deckt einen neuen Mechanismus der funktionellen Phasentrennung von IRF3 im Zytoplasma auf und klärt die nicht-kanonische Funktion von KPNA2 als Phasentrennungs-Gerüstprotein bei der angeborenen Immunsignalverstärkung auf. Diese Erkenntnisse vertiefen nicht nur das Verständnis der Interferon-Signaltransduktion, sondern bieten auch neue potenzielle Ziele für die Regulierung angeborener Immunantworten.