Prompt-Beschreibung

Ein schematisches Diagramm, das die Auswirkungen von Laktat auf das ZNS von AD-Patienten veranschaulicht. Laktat, ein Produkt der Glykolyse, ist ein essentielles Substrat zur Aufrechterhaltung des normalen Energiestoffwechsels des Gehirns. Mitochondrien, die "Energiefabriken" in Neuronen, sind nicht nur auf Glukose zur ATP-Produktion angewiesen, sondern benötigen auch Astrozyten, um "Rohstoffe" wie Laktat bereitzustellen. Laktat, das durch Glykolyse in Astrozyten produziert wird, kann in Mitochondrien zur weiteren Oxidation gelangen und letztendlich in CO2 und Wasser umgewandelt werden. Astrozyten, die am häufigsten vorkommenden Gliazellen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Unterstützung des neuronalen Energiebedarfs. Im Gehirn wird Laktat, das durch Glykolyse produziert oder in Glykogen gespeichert wird (Glykogenolyse), von Astrozyten über den Monocarboxylat-Transporter 4 (MCT4) freigesetzt. Es wird dann von Neuronen über den Monocarboxylat-Transporter 2 (MCT2) auf der neuronalen Membran aufgenommen [34]. Dieses Laktat wird nach der Umwandlung in Pyruvat von neuronalen Mitochondrien oxidiert. Somit wird die beschriebene "Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle-Hypothese" unter aeroben Bedingungen aktiviert, wobei die neuronale glutamaterge synaptische Aktivität die Laktatproduktion in Astrozyten fördert und Astrozyten die basale ATP-Produktion von Neuronen ergänzen, die typischerweise direkt aus der neuronalen Glykolyse durch Glukose-Kohlenstoffoxidation stammt [35]. Unter Bedingungen mit niedrigem Glukosespiegel kann die Laktat-Glykogenolyse in Astrozyten hochreguliert werden, um den neuronalen Bedarf zu decken. Der Laktat-Shuttle und die Kohlenstoffversorgung der Neuronen können durch verschiedene Prozesse gestört werden, darunter: Herunterregulierung von Glukosetransportern über die Blut-Hirn-Schranke, was zu einer allgemeinen Verringerung der Glukoseaufnahme führt, verminderte Expression von Hexokinase und veränderte Expression von astrozytärem MCT4 und neuronalem MCT2 während des Alterns. Darüber hinaus kann das Gehirn auch Laktat nutzen, das über den Blutkreislauf aus anderen Organen transportiert wird. Bereits in den 1970er und 1980er Jahren hatten zahlreiche Forscher entdeckt, dass Laktat zwischen verschiedenen Gruppen "geshuttelt" werden kann. In Studien zur Verbesserung der kognitiven Dysfunktion bei AD-Patienten wird die Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion als ein sehr effektiver Ansatz angesehen. Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass Laktat nicht nur ein "Signalmolekül" ist, sondern auch die Proteinstruktur beeinflussen kann. In Lian et al.'s Studie über PD wurde festgestellt, dass SIRT1 die Laktat-Homöostase beeinflussen kann. Sie wiesen darauf hin, dass eine übermäßige Laktat-Akkumulation im Gehirn die pathologischen Merkmale von PD verschlimmern kann, während die Deacetylierung von Pyruvatkinase M2 (PKM2) an K135 und K206 durch SIRT1, um dessen enzymatische Aktivität zu blockieren und die Glykolyse zur Reduzierung der Laktatproduktion zu hemmen, PD linderte [38]. SIRT1 spielt auch eine Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Dynamik. SIRT1 ist eine NAD+-abhängige Deacetylase, die sich hauptsächlich im Zellkern befindet, und erhöhte NAD-Spiegel im Körper aktivieren SIRT1 [39]. Es hat sich gezeigt, dass SIRT1 den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel verbessert und Autophagie und mitochondriale Funktion unter oxidativem Stress aktiv reguliert [40-42]. In einigen Studien wurde gezeigt, dass SIRT1 an der Clearance von Aβ- und Tau-Proteinen beteiligt ist, und seine Deacetylierungsfunktion hat folgende Auswirkungen: Erstens der Transkriptionsfaktor